Kesin neden her zaman bilinmez; ancak tütsülenmiş, tuzlanmış gıdaların sık tüketimiyle risk artışı arasında güçlü ilişki gösterilmiştir. Gıdaların soğutucuda saklanmasının yaygınlaşmasıyla dünya genelinde mide kanseri sıklığı azalmıştır.

Genel mekanizma, bir hücrenin DNA’sında mutasyon oluşmasıyla başlar. Mutasyona uğrayan hücreler kontrolsüz çoğalır, normal programlı hücre ölümü gerçekleşmez; biriken hücreler tümör oluşturur, yakın dokuları istila edebilir ve kan/lenf yoluyla yayılabilir. (Klinik not: Helicobacter pylori enfeksiyonu, bazı herediter sendromlar, sigara ve belirli mesleki maruziyetler ek risk faktörleri arasında sayılabilir.)