Safra kesesi kanseri nedenleri net olarak belli değildir.

Sağlıklı safra kesesi hücreleri DNA yapısı değiştiğinde hücreler kontrolsüz çoğalmaya başlar ve zamanında apopitoza (ölümü) gerçekleşmeyen hücreler burada çoğalır ve vücudun diğer bölümlerine yayılır

Çoğu safra kesesi kanseri safra kesesi iç yüzeyini döşeyen hücrelerde glandüler başlar. Bu türe safra kesesi adenokarsinomu olarak adlandırılır. Bu terim, bir mikroskop altında incelendiğinde kanser hücrelerinin görünür şekilde ifade eder.

Safra kesesi kanseri kadınlarda daha sık görülür.

Safra kesesi kanseri riski yaşla birlikte artar.

Obez insanlar safra kesesi kanseri gelişimi için yüksek risk altındadır.

Safra taşı öyküsü. Safra kesesi kanseri geçmişte safra taşı hikayesi olan kişilerde sık görülür. Yine, safra kesesi kanseri bu insanlar çok nadirdir.

Diğer safra kesesi hastalıkları safra kesesi kanseri riskini artırabilir. Diğer safra kesesi hastalıkları porselen safra kesesi, koledok kisti ve kronik safra kesesi enfeksiyonu sayılabilir.

Kronik inflamasyon (özellikle uzun süreli taş varlığıyla) risk artışıyla ilişkilidir; risk faktörü varlığı mutlaka kanser gelişeceği anlamına gelmez.